世界首例甲基丙二酸尿症→冤假错案
年，美国一家7个月婴儿死亡，司法调查，尸检（化学解剖）发现大量的钾基丙二酸，怀疑是婴儿的母亲下毒（汽车防冻剂）毒死了自己的孩子，母亲被囚禁。
但是，这个母亲入狱时又怀孕了，第二个孩子也在婴儿期发病，死亡，体内同样检出了甲基丙二酸。由此，发现了甲基丙二酸尿症。
国内首例甲基丙二酸尿症：年，5岁女童，因“癫痫，智力运动倒退”入院，检查：大细胞贫血，MRI“脑萎缩”
吴希如老师会诊意见“需鉴别甲基丙二酸尿症”
医院王慕逖老师和日本岛根大学山口清次教授，将尿样邮寄到日本，1周后传真回报“甲基丙二酸尿症”
治疗：B12肌肉注射，口服左卡尼汀、叶酸，正常饮食。1周后显著好转，诊断“维B12反应型甲基丙二酸尿症”，维持治疗
随访至今：未再发生癫痫，智力运动进步，22岁大学毕业，银行职员，26岁结婚，27岁产子
25岁婚前检查，确诊“甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症Cb1C型，MMACHC基因缺陷”
《中国实用儿科杂志》年第8期重点内容介绍
重点选题：儿童甲基丙二酸尿症
甲基丙二酸尿症的饮食治疗及营养干预专家共识
中国儿童肥胖非酒精性脂肪肝诊疗专家共识
儿童慢性肾脏病贫血诊断及治疗专家共识
重视甲基丙二酸尿症的新生儿筛查与高危筛查
甲基丙二酸尿症的生化诊断、基因诊断及产前诊断
甲基丙二酸尿症神经系统损害及诊疗对策
甲基丙二酸尿症并发心血管疾病的认识与诊治
甲基丙二酸尿症肾脏损害及诊疗对策
甲基丙二酸尿症危重症管理
甲基丙二酸尿症合并自闭症的诊治
甲基丙二酸血症（MMA）又称甲基丙二酸尿症，是我国最常见的常染色体隐性遗传（AR）的有机酸代谢病。甲基丙二酸血症（MMA）由甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM，酶自身或辅酶维生素B12缺乏或无反应型）或辅酶腺苷钴胺素（Cb1，也即维生素B12反应型，VitB12）代谢缺陷，使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积，导致机体有机酸代谢絮乱的一种有机酸血症所致。属于常染色体隐性遗传病（AR）。
甲基丙二酸是一种有机酸，丙酸、胸腺嘧啶等代谢过程产生的甲基丙二酰CoA，分解生成甲基丙二酰辅酶A，直至生成甲基丙二酸。甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰甲基钴胺辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起脑、神经、肝脏、肾脏、心脏、骨髓等多脏器损伤。
患病率：
国际：1/50,-1/,
发病率约1/30,-50,，正常人群携带率约为1/90。该病以Cb1C型和Mut型最为常见。
甲基丙二酸血症（MMA）总患病率在国外不同人种之间为1/16,-1/50,。中国台湾地区约1/86,。中国1/15,。上海1/33,，浙江1/46,，山东、山西、河南、河北地区：高达1/4,
患病者自身无法正确处理某些蛋白质和脂肪（脂质），该病临床主要表现为新生儿或早婴儿期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴随中枢神经系统损害表现。患儿会出现反复发作性呕吐、脱水、低血压、呼吸窘迫、肌张力低下、生长发育迟缓、嗜睡、昏迷、肝肿大以及体重不增加等症状。在成长发育过程中还会出现喂养问题、智力障碍、慢性肾病和胰腺炎症等诸多问题。如果不进行及时治疗，在某些情况下会导致昏迷，甚至死亡。约50%的患儿伴有白细胞及血小板减少和贫血。部分患儿有低血糖症。摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸可增加甲基丙二酸积聚，诱发酮症或酸中毒。
甲基丙二酸血症（MMA）的常见并发症包括：脱水、酸中毒、呼吸窘迫、肝大、高氨血症、低血糖症、生长发育不良、智力障碍、锥体外系运动障碍、骨质疏松、肾功能不全、巨幼红细胞性贫血、血小板和白西博啊减少等。
甲基丙二酸血症（MMA）患者临床表现各异：
胎儿——老年，儿童较多
病程：急性、慢性、间歇性、进行性
例甲基丙二酸血症（MMA）患者资料：
来自我国大陆26省市，北方为主：河北：23.2%，山东：20.3%，河南：17.3%
发病年龄：出生后数分钟～25岁
确诊年龄：出生后3天～25岁
自发病至确诊时间：3天～17年
被诊断方法：
新生儿筛查：59例（5.9%）
发病后临床诊断：例（94.1%）
生化表型：
合并型MMA：例（70.5%）
单纯型MMA：例（29.5%）
不同时期甲基丙二酸血症（MMA）患者疾病及生长发育
例临床诊断的病例曾被误诊的疾病：
%伴随：喂养困难，营养不良，消化不良
甲基丙二酸血症（MMA）的多脏器合并症
脑损害是甲基丙二酸血症（MMA）致死致残的主要原因
对例甲基丙二酸血症（MMA）的研究，临床诊断的患者中：
少数患者合并精神障碍及行为异常
甲基丙二酸尿症的特殊合并症：肾功能衰竭，溶血尿毒综合征，肺动脉高压，心肌病，严重营养不良和必需氨基酸缺乏，导致严重皮肤粘膜疾病，脑积水，皮质盲，糖尿病，代谢综合征，精神分裂症（SCZ），骨病，其他？
多种临床表现：无症状、轻型、重型、死亡
单纯型甲基丙二酸血症（MMA）常见基底节损害。甲基丙二酸血症（MMA）合并型患者常见脑白质脱髓鞘改变、大脑发育不良、脑萎缩，少数患者发生脑积水
在喂养小宝宝的过程中，吐奶、呛奶严重，几乎所有的妈妈都遇到过。这是因为新生的小宝宝大多时间是平躺，胃呈水平状态，不满半岁的小宝宝会出现胃食管逆流的现象；再者小家伙还在发育中，消化液分泌不足也会吐奶。类似这种情况一般无需特殊处理，喂养过程中注意给小家伙拍嗝、少食多餐等则会缓解。
对于宝妈来说，为喂养孩子的时候，呛奶是种常见的现象，对于呛奶、吐奶这个现象，很多家长都不以为意，认为4—6个月的宝宝谁没有吐过。大部分情况6个月都好了，偶尔个别小宝宝等到学步后现象就改善了。
我们把少量奶水从宝宝嘴角流出（1-2口）称为漾奶；轻微的吐奶（一部分奶水从宝宝口角流出，或者吐出奶水）叫做溢奶；严重一点的吐奶（奶水从宝宝口鼻涌出）就是我们常说的呕吐；宝宝在吃奶过程中或者吐奶后，奶水误入了宝宝的气道，就叫做“呛奶”。
呛奶是因为奶水误入了宝宝的气道，呛奶量较多，婴儿会表现出频繁剧烈的刺激性咳嗽，呛奶窒息的婴儿表现为脸色青紫、全身抽动、呼吸不规则，吐出奶液或泡沫等，一旦发生严重窒息，如抢救不及时极易造成婴儿“猝死”，需及时处理。
处理方法：
如果宝宝只是轻轻地咳，爸妈可以把宝宝横着抱，然后让宝宝把脸侧到一边，帮他拍拍背；
如果宝宝咳得很厉害，可以让宝宝趴在腿上，适当加大拍背的力度，让奶液流出来。
为什么小宝宝容易吐奶、呛奶？这是因为新生的小宝宝大多时间是平躺，胃呈水平状态，不满半岁的小宝宝会出现胃食管逆流的现象，再者小家伙还在发育中，消化液分泌不足也会吐奶。类似这种情况一般无需特殊处理，喂养过程中注意给小家伙拍嗝、少食多餐等则会缓解。
但是这种情况的吐奶、呛奶妈妈一定要留意，那就是甲基丙二酸血症（MMA），是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾病，为常染色体隐性遗传（AR）。该病最常见的临床表现就是反复吐奶为首发症状，喂养困难、体重不增、精神状态差、发育落后是早期信号。
这是因为蛋白质进入小孩体内，转化为氨基酸（苏氨酸（Thr）、异亮氨酸（Ile）、缬氨酸（Val）、蛋氨酸或甲硫氨酸（Met）），而小孩缺少消化的关键酶或维生素B12，而这些氨基酸是产生能量、帮助小孩成长的关键物质。
发病机制：
MUT等基因突变→钴胺素代谢缺陷→腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成不足→甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰辅酶A变位酶活性减低→甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积→神经、心血管、肝脏、肾脏和皮肤等多系统损伤。
1、甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰-CoA变位酶（MUT）及腺苷钴胺素（AdoCb1）的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环（Krebscycle）。
由于基因突变导致甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）缺陷或腺苷钴胺素（维生素B12）（Cb1A、Cb1B）代谢障碍，无法分解异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸，导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，如果不治疗，身体内高水平的异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸就会对孩子的大脑、肝脏产生毒性，导致严重的肝脏，神经功能损伤，引起脑、肝、肾、骨髓及心脏等多脏器损伤，随时危及患者生命。
甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素（维生素B12）缺陷，导致体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤；
是我国最常见的有机酸血症（全国排名2，湖南排名5）Cb1C型是我国MMA最常见的类型。
2、同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶（MTR）的作用下以甲基钴胺素（MeCb1）为辅助因子、5-甲基四氢叶酸作为甲基供体生成蛋氨酸和四氢叶酸，其中5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用下由叶酸循环（Folatecycle）合成生成。
由于基因突变如蛋氨酸合成酶（MTR）或甲基钴胺素（维生素B12）（Cb1C、Cb1D、Cb1E、Cb1F、Cb1J、Cb1G）缺乏造成同型半胱氨酸（Hcy）在体内蓄积，引起眼部、心血管及神经系统等损害。
细胞内钴胺素代谢异常是由维生素B12衍生的辅酶合成不足引起的：
腺苷钴胺素（AdoCb1）—甲基丙二酰-CoA变位酶（MUT）的辅酶
甲基钴胺素（MeCb1）—蛋氨酸合成酶（MTR）的辅酶
与血运钴胺素蛋白载体（TC）相结合的钴胺素（Cb1）的内吞作用是通过钴胺传递蛋白受体（TCb1R）发生的。在溶酶体内，钴胺素从钴胺传递蛋白中释放出来，然后转运到细胞质中进行酶介导的还原反应（Cb1III至Cb1II），然后线粒体腺苷化形成腺苷钴胺素（AdoCb1）或细胞质甲基化形成甲基钴胺素（MeCb1）。
HCFC1、ZNF和THAP11是转录共激活因子，可以调节MMACHC的表达。
钴胺素加工酶周围的彩色框表示：（1）孤立的AdoCb1缺乏症和相关的甲基丙二酸（MMA）升高；（2）孤立的MeCb1缺乏症和高同型半胱氨酸血症；（3）AdoCb1和MeCb1缺乏都会导致甲基丙二酸（MMA）和同型半胱氨酸升高。
甲基丙二酸血症（MMA）生化特征：C3、C3/C2↑。尿：甲基丙二酸、甲基枸橼酸等。
新筛疑似甲基丙二酸血症（MMA）/PA的处理流程：
紧急召回，专科评估，与家长多沟通→血生化、同型半胱氨酸（HCY）、血气、乳酸、血氨等，酰基肉碱、尿有机酸（急）→遗传代谢病专科医师→稳定内环境，葡萄糖8-10mg/kg.min，补液（ml/kg.48h）、纠酸，维生素B12，左旋肉碱，限制蛋白饮食，监测血氨→血氨稳定，24-48h后逐步增加天然蛋白质，疑似MUT活PA引入特殊奶粉→精准诊断，遗传代谢病专科长期随访
甲基丙二酸血症（MMA）分类：
根据酶缺陷类型，可分为MCM缺陷型（Mut型）、维生素B12代谢障碍型（Cb1型）两大类。
Mut型又可根据甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）活性完全或部分缺乏分为Mut0和Mut-亚型。
Cb1型则包括Cb1A、Cb1B、Cb1C、Cb1D、Cb1F、Cb1H等亚型。
钴胺素（VitB12）合成代谢障碍目前已知存在7种缺陷，分别为Cb1A、Cb1B、Cb1C、Cb1D（包括Cb1D变异1型）、Cb1E、Cb1F、Cb1G、Cb1J、Cb1X。单纯MMA：MUT、Cb1A、Cb1B、Cb1H，缺陷类型为Cb1C、Cb1D（不包括变异1型和2型）、Cb1F、Cb1J、Cb1X的患者存在高同型半胱氨酸血症的同时可伴随甲基丙二酸血症（MMA）。Cb1C型为位于染色体1p34.1编码的MMACHC基因缺陷（70%），Cb1D型为位于染色体2q23.2编码MMADHC基因缺陷，Cb1F为位于染色体6q13编码LMBRD1基因缺陷，Cb1J为位于染色体14q24.3编码ABCD4基因缺陷，Cb1X为位于X染色体上Xq28的HCFC1基因缺陷。Cb1E、Cb1G和Cb1D变异1型缺陷不伴甲基丙二酸血症，Cb1E型为位于染色体5p15.2-p15.3编码的MTRR基因缺陷，Cb1G型为位于染色体1q43的MTR基因缺陷，Cb1D变异1型为位于染色体2q23.2的MMADHC基因缺陷。
亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏则是位于染色体1p36.3的MTHFR基因缺陷导致。
根据是否伴有血同型半胱氨酸（Hcy）增高，可分为：单纯型甲基丙二酸血症（MMA）、合并型甲基丙二酸血症（MMA）。
目前已知与合并型甲基丙二酸血症（MMA）相关的基因有1个（MMACHC），与单纯型甲基丙二酸血症（MMA）相关的基因有15个（MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMACHC、MMADHC、LMBRD1、ABCD4、HCFC1、SUCLG1、SUCLA2）。还有一些基因可致不典型甲基丙二酸血症（MMA）或少见疾病并发甲基丙二酸血症（MMA），包括HCFC1、ACSF3、ALDH6A1、TCb1R、CD、LMBRD1、ABCD4、SUCLG1、SUCLG2等。
上述基因中，MMACHC位于1p34.1，含4个外显子，编码个氨基酸，已知突变超过70种，中国人最常见的突变为c.GA，p.W*、c.GA，p.RQ、p.Kdel和c._delAAG(p.Kdel)。
其中，MMACHC基因位于1p34.1，含5个外显子。
在甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）缺陷或维生素B12（VitB12）代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常畜积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。
遗传病学：
甲基丙二酸尿症（MMA）各种类型及基因见表2。大多数以常染色体隐性方式遗传（AR）。由HCFC1致病性变异引起的甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症以X连锁隐性遗传（XR）。
钴胺素代谢紊乱各亚型和基因
甲基丙二酸血症在各亚型中的甲基丙二酸浓度
常规实验室检查：
上述疾病均有血同型半胱氨酸的升高。经典型同型半胱氨酸血症可有胱氨酸↓甚至测不出、蛋氨酸水平↑，钴胺素代谢障碍和亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致同型半胱氨酸血症蛋氨酸水平↓；钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症通常存在巨幼细胞性贫血。
1、一般实验室检查血和尿常规、贫血、酸中毒、血同型半胱氨酸、血气分析、血氨、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、白蛋白等检查；
可出现贫血、全血细胞计数减少、酸中毒、血氨升高及乳酸升高。
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