疾病概述
NieMann-Pick病（Niemann–Picksudisease）也叫尼曼匹克病，是一种常染色体隐性遗传的疾病。主要由于缺乏神经鞘磷脂酶，脂肪代谢会出现紊乱，组织累积大量的鞘磷脂和胆固醇引起。临床表现为肝、脾肿大，神经系统症状，聋、盲及智力低下。视网膜黄斑部有磷脂沉积者亦可见樱红斑。本病为进行性，多在发病数年后死亡。
该病首次报道于年，但直到年才被认识到是由于神经鞘磷脂酶缺乏所导致。根据引起疾病的遗传机制和症状严重程度的不同，NieMann-Pick病在临床上主要分为4种类型：A型、B型、C1型和C2型。传统上，NieMann-Pick病A型和B型又称为酸性神经鞘磷脂酶缺乏症，以是否出现神经退行性病变区分为A型和B型。两者的致病基因均为SMPD1基因。NieMann-Pick病A型和B型的发病率约为1/25万。NieMann-Pick病A型在阿肯纳西犹太人的发病率高于普通人群，大约为1/4万。NieMann-Pick病C1型和C2型在临床症状和特征上非常类似，引起疾病的致病基因却不同，分别为NPC1和NPC2基因。NieMann-Pick病C1型和C2型的估计发病率为1/15万，其中NieMann-Pick病C1型更为常见，约占95%。NieMann-Pick病在中国人群的发病率尚缺乏统计数据。该病的确诊以基因检测和实验窒检查结果为主。有报道显示，造血干细胞移植在少量NieMann-Pick病B型患者中有部分疗效。
临床表现
总体而言，NieMann-Pick病的共同特点可以简单归纳为:
1.肝脾肿大(脾肿大为主，可以脾亢出现血小板减少，贫血，可以有轻度肝功能异常，可有血脂代谢异常)
2.进行性发育倒退，根据严重程度不同，不同患者表现出来的程度也不同
3.喂养困难，体格发育落后，身高体重不增长
4.面容和骨骼异常
5.反复感染
6.神经系统症状
NieMann-Pick病A型为最严重型。患儿多在出生后无特殊异常表现，部分患儿可能会出现黄疸。数月大时，患儿腹部渐渐隆起，查体或检查可发现肝大脾大。常合并有持续性的呕吐、便秘等。随着年龄增长，逐渐出现神经系统症状如肌张力低、肌无力、倦怠等，伴随体重增加缓慢或不增加，呈逐渐加重。血液检查可发现有贫血、血小板降低等。肺部x线检查可发现有广泛的肺间质浸润性病变，常伴发有肺部感染，导致肺功能衰竭。骨髓检查常发现有典型尼曼匹克细胞、视网膜出现樱桃红斑点等。患儿通常于3～4岁死亡。
NieMann-Pick病B型的临床症状类似于A型，但较轻微，发病较晚。神经系统轻微受损或完全正常，病程进展缓慢，腹部逐渐膨大，查体发现以肝大脾大为主。患儿通常易发生呼吸道感染、呼吸困难、生长发育迟缓等。血液检查常有血小板计数减少，x线检查常发现有复发性肺部感染。此型患儿一般身材矮小，骨骼骨龄落后于同龄儿童。1/3的患儿视网膜出现樱桃红斑点。患者通常寿命较长，甚至可等同于正常人。
NieMann-Pick病C型患者的发病年龄差异较大，通常在学龄期发病，成年后发病者称为晚发型。临床症状以严重的肝脾进行性肿大、运动性共济失调、垂直性神经核上性凝视麻痹、肌张力异常和浸润性间质性肺病为主。新生儿期发病者可表现为腹水、严重的肝病和肺部浸润症状。患儿出生后黄疸可能会延续2～4个月。有些婴儿可能仅表现为肌无力和生长发育迟缓。学龄期发病的儿童，可表现为肢体运动协调力差、眼球垂直性神经核上凝视麻痹、精神紊乱等。某些患儿可在儿童中期出现神经系统症状，以癫痫和痴笑猝倒为首发表现。这些症状可持续性缓慢进展数年。但在儿童晚期或成年期发病者却很少出现此类症状。该型患者通常有言语和吞咽困难，逐渐恶化发展，表现为吞咽障碍，从而影响进食。患儿通常会有进行性智力降低，1/3的患儿可发生癫痫。在青少年或成人期，可出现精神方面的临床症状，类似于抑郁症或精神分裂症的表现。NieMann-Pick病C型患者可存活至成人期。大多患者在20～30岁死亡。死亡多诱发于肺部感染。
发病机制
酸性鞘磷脂酶可以催化鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱，由于缺少酸性鞘磷脂酶，导致鞘磷脂及其前体脂质不能被水解，便主要在巨噬细胞中开始在溶酶体中积累。这些富含脂质的巨噬细胞沉积在肝，脾，肺和脑中，可引起肝脾肿大，血细胞减少，肺部疾病和神经系统症状。这一系列的改变，是所有NieMann-Pick病的基础病理改变和普遍特点。
A/B型主要是鞘磷脂磷酸二酯酶-1基因SMPD1变异导致的鞘磷脂酶缺乏，其中A型也称婴儿神经内脏型，鞘磷脂酶活性极低，疾病最严重，通常在3个月或更早之前就有肝脾肿大(脾肿大为主)，早期肌张力低下，运动和智力发育落后等症状，后期除了精神运动发育落后进行性加重，还可以出现抽搐。这些孩子几乎眼底检查均可以发现樱桃红斑，他们的皮肤较干燥，多数为蜡黄色，并有反复呼吸道感染和消化道症状。B型根据酶缺乏程度不同，发病时间和个体上表现出来的严重程度不同，严重者与A型难以区分，轻者倾向C型，表现也是肝脾肿大，但脾大为主，伴轻度肝功能异常，喂养困难，体格发育落后，容易有贫血，早期可以出现肺间质变和血脂代谢异常，皮肤可以有大片蒙古斑。B型与A型的区别在于B型患者疾病更轻，多数可以活到大儿童阶段，甚至少数可以活到青年时期，神经系统病变相对轻，以内脏的广泛受累更常见，大约只有1/3左右有神经系统症状和眼底樱桃红斑出现，而A型不管神经系统还是内脏系统病变都较严重，且均可早期出现，大部分孩子寿命很短，多数在2-3岁之间去世。
C型为最常见的类型，致病基因与A/B型不同，为NPC1或NPC2基因变异导致，根据发生变异的基因不同，又可以分为C1型和C2型，NieMann-Pick病C1型是由于NPC1基因变异导致，而NieMann-Pick病C2型是由于NPC2基因变异导致。其中C1型最常见，占C型的大约95%。从发病年龄上，C型由于从围生期到成人期均可发病，可分围生期型，早婴型，晚婴型，青少年型和成人型，变化很大，严重者新生儿期去世，较轻者可以活至60岁。由于基因检测在临床的普及，更多尼曼匹克病人可能被发现，而对该疾病治疗现状认识不足，可能导致一些病人即使被发现，也不能合理治疗，目前国内治疗C型的药物泽维可已被纳入医保。
（图片来源于网络）诊断检查
根据患者的典型临床表现、实验室检测指标一级基因检测结果可对患者进行明确诊断。患者家族内一般无明显家族史。少数患者家族内可有类似患者。
1.NieMann-Pick病A/B型
婴儿有以下临床特征者，可考虑为疑似NieMann-Pick病A型患者：肝大脾大、发育迟缓、肺部放射线检查发现有肺间质浸润表现；眼部检查有樱桃红斑。婴儿有以下临床特征者可考虑为疑似NieMann-Pick病B型患者：肝大脾大、肺部放射线检查发现有肺间质浸润表现；高血脂、血小板计数减少。
(1)酸性神经鞘磷脂酶活性分析：通常在外周血白细胞或者培养的成纤维细胞内检测酸性神经鞘磷脂酶的活性。与正常对照相比，患者的酶活性可低至正常对照的10%以下。需注意的是，酶活性检测的结果并不能预测疾病表型的有效指标。
(2)分子遗传学检测：可通过对SMPD1基因进行Sanger测序或应用包括SMPD1基因的基因检测包进行下一代高通量测序。如果在SMPD1的两个等位基因上发现致病突变或存在缺失，可确诊为NieMann-Pick病A/B型。根据是否出现神经系统症状区分为NieMann-Pick病A或B型。应用基因序列检测方法可检测到约95%以上的SMPD1基因致病变异。
2.NieMann-Pick病C型
有以下症状者可考虑为疑似患者：胎儿腹腔积液或新生儿肝病，尤其肝病伴有持续黄疸或肺部浸润表现；婴儿有不明原因的持续数月或数年的肌无力，随后渐出现垂直性核上性凝视麻痹，儿童中期出现迸行性共济失调、口吃、肌张力异常，或出现癫痫，在儿童中期出现痴笑猝倒并缓慢进行性持续数年；在青少年或成人期出现类似于抑郁症或精神分裂症的精神症状，伴有轻微或不伴有神经系统症状；肝脏、脾脏进行性增大，尤其当这种增大出现在青少年期时。
实验室检查：
(1)生化检查：在培养的皮肤成纤维细胞中，NieMann-Pick病C型患者可发现有异常沉积的胆固醇。当在成纤维细胞内加入低密度脂蛋白，用能与游离胆固醇进行特异性结合的荧光抗生素菲律宾菌素染色，患者的细胞核周围可出现颗粒状荧光，并与生化测定的胆固醇酯化率降低一致。典型患者的胆固醇酯化率可为0，且具有典型染色特征。应用液相质谱方法测定血中的氧化甾醇可望取代在皮肤细胞中测定生化指标的方法，成为筛查和诊断NieMann-Pick病C型的手段之一。
(2)病理检查：目前很少应用组织活检或组织脂质分析方法来诊断NieMann-Pick病C型。在疑诊NieMann-Pick病之前，部分患者可能已进行骨髓穿刺检查或肝脾穿刺活检。在检测的组织细胞内可见泡沫状、脂质充满的巨噬细胞，或在骨髓内发现海蓝色的组细胞，这些细胞称为尼曼匹克细胞。
(3)分子遗传学检测：可通过对NPC1或NPC2基因分别进行Sanger测序或应用包括这两个基因的基因检测包进行下一代高通量测序。如果在等位基因上发现致病突变或缺失，可分别确诊为NieMann-Pick病C1或C2型。需要注意的是，在具有典型临床症状和生化检测结果的部分病人身上，也可能无法找到NPC1或NPC2基因的致病变异。应用基因序列检测方法可检测到约80%～90%以上的NPC1基因致病变异，或接近%的NPC2基因致病变异。
治疗手段
1.NieMann-Pick病A/B型
对诊断为NieMann-Pick病A/B型的患儿，应及时进行系统检查和随访观察，首先针对出现症状进行相应处理。对NieMann-Pick病A型的婴儿，应进行眼底检查评估发育或异常表现；进行神经系统症状和体征综合评估；血常规、肝功能；营养和生长发育检测等。对NieMann-Pick病B型的患儿，应进行胸部放射线检查，随访观察肺部间质浸润情况；肺功能实验；骨龄和眼底检查；神经系统症状和体征综合评估；血常规检测和定期评估肝功能。
严重脾功能亢进的患儿，可给予部分脾切除改善症状。大多数NieMann-Pick病B型患儿的肝功能损害较常见，必要时可进行肝移植；对出现严重神经系统症状的NieMann-Pick病A型患儿，给予康复和物理疗法可帮助患者改善症状和体征。对出现营养不良和睡眠障碍的患儿，应咨询专科医生或由专科医师进行处理和治疗。大多数NieMann-Pick病B型患儿可出现血小板计数减少，出血严重时给予输血等。对发生症状的肺浸润患儿，可视情况给予吸氧，或支气管肺灌洗术等专科处理。对合并高脂血症的成年患者，予以降低血中胆固醇处理。
目前，尚无针对NieMann-Pick病A/B型的酶替代疗法批准上市。但酶替代疗法的Ⅱ期临床试验正在儿童身上进行，Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在成人身上进行。
造血多能干细胞移植(HSCT)。造血多能干细胞移植在NieMann-Pick病A/B型患者中的疗效，报道结果各有所不同。Shah在年报道了在NieMann-Pick病B型患儿身上的成功案例。显示HSCT移植可改善血细胞，降低肝脾负荷，并使肺部症状消失。尚未见应用HSCT稳定神经系统症状的相关报道。
2.NieMann-Pick病C型
对诊断为NieMann-Pick病C型的患者，应及时进行系统检查和随访观察，针对相应症状进行相应处理。包括对语言发育、运动发育和听力进行监测；对肝大脾大患者进行血常规、肝功能随访评估；根据病情进展进行头颅核磁共振、脑电图等评估检查；出现癫痫、猝倒和肌无力的患者给予控制治疗；出现睡眠障碍的患者给予适当夜间镇静治疗；对发生症状的肺浸润患儿，可视情况给予吸氧，或支气管肺灌洗术等专科处理。对患者的营养、生长发育和运动发育情况给予定期监测和评估。
目前，尚无针对NieMann-Pick病C型的酶替代药物上市。包括骨髓移植、骨髓和肝脏联合移植、降低胆固醇的治疗方法，在小鼠身上的实验发现均无明显疗效。肝脏移植可改善肝功能，对减轻神经系统症状尚无明确效果。
案例分享
患儿男，年7月出生，因“肝功能检查异常结果2个月，转氨酶升高2个月（未排除先天性遗传代谢疾病）”入院。临床重点